一文读懂 黑色素瘤的（新近）辅助治疗

荷兰临床审计分析所的 van Zeijl 有数期对卵巢癌的（最初）借助于用药开展了管理系统综述，文章刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人临死于卵巢癌，其发眼疾率仍大幅增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期眼疾征的 5 年求生存能力分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期眼疾征的 1 年求生存能力为 35～62%。对于 I-IIIb 期眼疾征，动手术仍是用药的基石，但毫无疑问改进术式，意味着引入动手术都不太可能促使增加求生存能力，才会借助借助于用药手段。

管理系统凋亡用药和免疫系统疗法已被断定理论上，学术界数据库了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可摘除卵巢癌的涉及 II/III 期临床测试，以审核（最初）借助于用药对经常性卵巢癌的。

借助于用药

借助于用药的临床测试主要之外会在重新分配淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存能力 ≤ 50% 的 III 期术后的眼疾征，部分临床测试针对经常性 II 期眼疾征或 IV 期眼疾征。用药方式还包括化疗、免疫系统用药、类似物、乙型肝炎、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 减缓（参阅示意图 1）。

示意图 1 卵巢癌管理系统用药的转变

1． 化疗

尽管反应将会率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配性卵巢癌的标准规范用药方案，中会位求生存为 5.6～11 年末。由于既往分析样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待促使分析。

2． 免疫系统用药

免疫系统疗法是通过诱导眼疾征免疫系统管理系统、增强免疫系统接收者来对抗击肝癌，运用以前景更是佳。由于卵巢癌是免疫系统原性最强的肝癌之一，有数数十年该行业分析广泛， 1995 年类似物 a（IFNa）被批准后用以借助于用药，2011 年开始免疫系统检查点减缓日益兴起，这些免疫系统疗法有更是高的反应将会率、较长的无眼疾求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 类似物

IFNa 用药中期卵巢癌的缺点并未获取断定，FDA 批准后 IFNa 用以借助于用药是基于 1995 英国东部协作组的一项随机依此 测试（RCT），该测试辨识高低剂量 IFNa 都能顺延无患上求生存（RFS）和 OS，但该分析的样本量一般来说大得多（n = 280）且分析辨识药剂致癌性很强。之后的 RCTs 和其他分析都未能断定 IFNa 能顺延远期无重新分配求生存（DMFS）和 OS。

该药剂假定争议的另一个原因就是其更是为严重的致癌性主导作用更是为严重下降了眼疾征的求生存质量。期望分析应将致力于辨认受益于 IFN 用药的亚组一些人，以避免无获益一些人接受不必要的用药。在此之前发现PET（IFN-a-2b）显然能顺延 IIb/III-N1 期和溃疡型眼疾征的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在开展或已已完成的经常性卵巢癌借助于用药的 III 期临床测试

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b依此掩蔽性分析绕道OS, RFS, QoL, 致癌性静止状态R已完成短时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹霉素

依此1年高低剂量整合IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止状态

C

已完成短时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹霉素

依此

阿司匹林

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止状态

F

已完成短时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母霉素

依此

1 年高低剂量整合 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止状态

R

已完成短时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母霉素

依此

阿司匹林

绕道

OS, RFS

静止状态

R

已完成短时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹霉素和阿司匹林归一化纳武霉素

依此

1 年纳武霉素和阿司匹林归一化伊匹霉素

绕道

OS, RFS

静止状态

C

已完成短时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

依此

阿司匹林

绕道

OS, RFS, QoL, 相容性

静止状态

C

已完成短时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理过程

1 年达拉菲尼或曲美替尼

依此

阿司匹林

绕道

OS, RFS, 相容性

静止状态

C

已完成短时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-已完成，PEG-PET化，IFN-类似物，

OS-总求生存，RFS-无患上求生存，QoL-求生存用药

2) 乙型肝炎

卵巢癌乙型肝炎可可借适度的免疫系统反应将会以阻止重新分配。卵巢癌细胞内表达出来各不相同的涉及特异性，最完美的乙型肝炎是能构成所有涉及特异性专用特异性递呈细胞内（APC）辨认并可借充分的免疫系统接收者。一时期特异性异质性和可借的免疫系统减缓一般来说较弱，此时乙型肝炎或许更是好地充分发挥主导作用。

透过自染色质内导致的乙型肝炎是典型的个体化用药，但制备这些乙型肝炎用时很长，这给同种异体乙型肝炎的运用以遗留下了空间。既往临床测试辨识在此之前的同种异体乙型肝炎的不好，有些甚至或许毒害，而自体乙型肝炎前景更是佳，2014 年 Wilgenhof 等透过自体树突状细胞内（DC）用药 III/IV 期术后眼疾征，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 眼疾征无眼疾求生存且超过 50% 的眼疾征存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

细胞内致癌性 T 细胞内涉及特异性 4（CTLA-4）是免疫系统检查点复合物减缓，CTLA-4 紧密结合 APC 能减缓 T 细胞内功能，进而削弱眼疾征自身的免疫系统反应将会。伊匹霉素可以阻塞 CTLA-4 主导作用，促使 T 细胞内活化和增生。临床外科医生才会警惕伊匹霉素的过敏反应将会，最类似的不良反应将会还包括腹泻、结肠炎、甲状腺管理系统副反应将会（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 大多辨识伊匹霉素显著增加 III-IV 期眼疾征中会位 OS，28.5% 的眼疾征疾眼疾获取了控制。因此欧洲地区药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹霉素用以 III 和 IV 期不必摘除卵巢癌眼疾征的用药。在此之前有数项临床测试仍在开展，以分析相异低剂量伊匹霉素针对相异分段眼疾征的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

程序性临死亡受体-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内表面的 T 细胞内共减缓复合物。较长时间组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后都能减缓主因的免疫系统接收者，维持免疫系统耐受。卵巢癌细胞内表达出来 PD-L1 都能减缓 T 细胞内活化和增生，抗击 PD-1 抗击体都能阻塞这一主导作用。

相比之下伊匹霉素，抗击 PD-1 抗击体的过敏反应将会较再加发生但致癌性相当，主要的过敏反应将会还包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、甲状腺疾眼疾、肾炎、肾功能减退以及溃疡、瘙痒症等皮仰致癌性反应将会。

2015 年 EMA 批准后抗击 PD-1 抗击体纳武霉素和帕母霉素用以用药不必摘除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，年末底 FDA 批准后联合运用以纳武霉素和伊匹霉素用药中期卵巢癌。分析断定纳武霉素显著增加 BRAF 野生型眼疾征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项涉及临床测试来得抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体用以可摘除中期卵巢癌眼疾征的，在此之前测试仍在开展。

5) BRAF 和 MEK 减缓

约 50% 的卵巢癌眼疾征假定 BRAF 变异，变异与日照时数有关。诱导的苏氨酸转移酶 BRAF 通过诱导丝裂原活化受体转移酶（MAPK）通路在细胞内增生中会充分发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路中游的酪氨酸转移酶。

分析辨识 BRAF 减缓威罗菲尼和达拉菲尼都能其会 III-IV 期 BRAF 变异的眼疾征导致强力的接收者，但 6～8 年末后眼疾征会浮现乙型肝炎和疾眼疾进展，这种乙型肝炎部分是由于 BRAF 日后诱导或 MEK 变异（参阅示意图 2）。

联合运用以 BRAF 减缓和 MEK 减缓都能顺延 PFS 和 OS，增加反应将会率。类似的药剂副反应将会还包括溃疡、疲劳、水肿、恶心和腹泻，BRAF 减缓还能其会仰破坏，如溃疡、光敏、主因角化，甚至皮仰。

示意图 2 BRAF 减缓发生乙型肝炎的原理

最初借助于用药

最初借助于用药不仅能提高对等的预后，还能增加动手术摘除率和局部控制率，其都能通过追踪反应将会和术后眼疾理开展审核，对最初借助于用药不接收者的眼疾征可以改用更是更好的处理过程。经常性卵巢癌的最初借助于用药还处在一时期之前，以免疫系统用药兼有，还包括类似物、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 减缓、T-VEC，涉及临床测试仍在开展中会。

（T-VEC 是一种溶瘤菌株，2016 年被批准后用以用药中期卵巢癌。T-VEC 都能在细胞内中会复制并其会这些细胞内导致炎症-巨噬细胞内集落其会因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）借助于用药在中期卵巢癌的更是佳引起了广泛的关注，大家都在翘首所想 III 期临床测试的验证结果，鉴于前期测试掩蔽到的不良事件更是为受阻眼疾征日常生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存质量的审核。

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编辑： 汪宇慧